Robert Neville (Will Smith) çok başarılı bir bilim adamıdır, ama o bile, durdurulamayan, tedavi edilemeyen, insan yapımı o korkunç virüsü kontrol altına alamamıştır. Her nasılsa virüse bağışıklık gösteren Neville, New York şehrinden, hatta belki dünyadan arta kalan yerde, hayatta kalmış tek insandır.
Neville üç yıl boyunca inancını yitirmeden her gün telsiz mesajı göndererek, umutsuz bir şekilde, hayatta kalmış başka insanlar bulmaya çalışır. Ama yalnız değildir. Salgının mutanta dönüştürdüğü kurbanlar, yani Virüslüler karanlıkta pusuya yatmış. Neville in her hareketini izlemekte, ölümcül bir hata yapmasını beklemektedirler. Belki de insanoğlunun son ve en iyi umudu olan Neville i ayakta tutan tek şey kendine düşen görevi yerine getirme arzusudur: Kendi kanını kullanarak virüsün etkilerini tersine çevirecek bir tedavi bulmak. Ama karşısındakilere karşı sayıca az olduğunu bilmektedir ve zamanı da hızla tükenmektedir.